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M喚醒T細(xì)胞**傳統(tǒng)療法無(wú)效的癌癥
日期：2024-11-23 21:54
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摘要：癌癥**療法——利用**系統(tǒng)來(lái)對(duì)**細(xì)胞，是一個(gè)安靜的領(lǐng)域，直到研究人員開始證明它可以**那些對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的患者。癌細(xì)胞能夠逃避**系統(tǒng)，這些**策略喚醒了T細(xì)胞。到目前為止，這種**方法在血液腫瘤和黑色素瘤中的****。 *近，Cell出版社推出旗下新子刊《Trends in Cancer》，作為創(chuàng)刊號(hào)的一部分，該雜志邀請(qǐng)****的癌癥研究學(xué)者，列出了目前癌癥研究領(lǐng)域所面臨的八大問(wèn)題。 1、對(duì)于致癌突變的了解，如何才能指導(dǎo)**？ 科學(xué)家們花了幾十年時(shí)間，來(lái)了解可導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控的**基因突變。現(xiàn)在癌癥患者...
癌癥**療法——利用**系統(tǒng)來(lái)對(duì)**細(xì)胞，是一個(gè)安靜的領(lǐng)域，直到研究人員開始證明它可以**那些對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的患者。癌細(xì)胞能夠逃避**系統(tǒng)，這些**策略喚醒了T細(xì)胞。到目前為止，這種**方法在血液腫瘤和黑色素瘤中的效果*好。 *近，Cell出版社推出旗下新子刊《Trends in Cancer》，作為創(chuàng)刊號(hào)的一部分，該雜志邀請(qǐng)****的癌癥研究學(xué)者，列出了目前癌癥研究領(lǐng)域所面臨的八大問(wèn)題。 1、對(duì)于致癌突變的了解，如何才能指導(dǎo)**？ 科學(xué)家們花了幾十年時(shí)間，來(lái)了解可導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控的**基因突變?，F(xiàn)在癌癥患者可以通過(guò)自己腫瘤的基因測(cè)序，來(lái)確定他們**的遺傳根源，我們已經(jīng)靶定了其中許多遺傳學(xué)改變，但我們?nèi)匀贿€沒(méi)有獲得絕大部分的基因組數(shù)據(jù)。 2015年，奧巴馬總統(tǒng)在國(guó)情咨文演講**布了美國(guó)精密醫(yī)學(xué)計(jì)劃（PMI）。該計(jì)劃包括聚焦癌癥，目的是確定癌癥的新臨床表現(xiàn)，以使打靶**更加有效，研究潛在的抗性，并開發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)，匯總患者的健康數(shù)據(jù)，以幫助醫(yī)生做出更好的臨床決策。 美國(guó)國(guó)家癌癥研究所代理所長(zhǎng)Douglas Lowy說(shuō)：“腫瘤學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃集中在**。然而，我們也需要認(rèn)識(shí)到，預(yù)防和篩查是關(guān)鍵領(lǐng)域，這本身不屬于PMI，但卻是我們期待取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的領(lǐng)域。” 2、我們可以將不同的癌癥歸納為一組共同特質(zhì)嗎？ 在2000年，研究人員Robert Weinberg和Douglas Hanahan在一篇具有里程碑意義的綜述（DOI: 10.1016 / s0092-8674（00）81683-9）中提出了“癌癥的特征”。定義一種癌癥的幾個(gè)基本原理包括：逃避細(xì)胞死亡、充分自我生長(zhǎng)的能力、對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)的不靈敏性、組織侵襲和轉(zhuǎn)移、無(wú)限制的細(xì)胞分裂潛力和血管發(fā)育。 這篇綜述是Cell發(fā)表的論文中下載和引用*多的，此后又有新的研究增加了2個(gè)新興的標(biāo)志：異常的細(xì)胞新陳代謝和逃避**系統(tǒng)。 Weinberg在Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所和麻省理工學(xué)院研究癌癥的分子機(jī)制，他指出：“癌癥是一種單一的**（可能從一組共同的標(biāo)志得出結(jié)論），這個(gè)概念當(dāng)然是一個(gè)幻想。而癌癥形成的一般原理，可以廣泛地推廣到許多類型的腫瘤，癌癥的詳細(xì)行為可以致使每個(gè)腫瘤都是一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體——大自然的獨(dú)特發(fā)明?！? 3、為什么我們要關(guān)注腫瘤微環(huán)境？ 癌細(xì)胞不是孤立存在的。它們共同起作用。它們共同選擇血管和細(xì)胞外組織。發(fā)育良好的癌癥就像一個(gè)不受歡迎的器官，從身體的其他部分竊取資源。腫瘤生長(zhǎng)的周圍環(huán)境是腫瘤的一個(gè)重要組成部分，決定著它的生存，這種想法迫使研究者們重新思考癌癥的形成與發(fā)展。 這個(gè)領(lǐng)域的先鋒者、勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的Mina Bissell指出：“在過(guò)去三十多年的時(shí)間里，研究人員表明，即使強(qiáng)有力的癌基因也不足以形成腫瘤，只是在某些情況下。它們需要與**系統(tǒng)合作，并需要許多其他步驟和事件，使細(xì)胞變得真正的惡性。組織的結(jié)構(gòu)，是理解‘為什么癌癥是一種器官特異性**’的關(guān)鍵所在?！? Bissell認(rèn)為，如果精密醫(yī)學(xué)獲得成功，我們需要進(jìn)一步研究支持乳腺癌腫瘤與肝臟腫瘤的不同環(huán)境。她希望，我們可以通過(guò)使用腫瘤相關(guān)微環(huán)境包圍的類器官，完善和*大化癌癥的三維模型。這樣的研究可以幫助我們測(cè)試使腫瘤休眠或甚至防止其轉(zhuǎn)移的某種療法。 4、表觀遺傳學(xué)在癌癥中發(fā)揮作用嗎？ 癌癥通常根據(jù)導(dǎo)致它們的突變而被定義，但是突變并不是改變基因的**途徑。我們知道，癌癥因新興的表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域而不斷發(fā)生變化，表觀遺傳學(xué)旨在了解DNA的物理變化——不改變遺傳密碼但卻改變編碼的信息（例如，向DNA序列中添加一種化合物，這樣，這些基因就不再表達(dá)）。 Van Andel研究所的研究主任和**科學(xué)官Peter Jones說(shuō)：“癌癥表觀遺傳學(xué)被許多意外的結(jié)果改變，這些結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類癌癥中*常突變的許多基因是表觀遺傳修飾，從而清楚地將癌癥的遺傳學(xué)和表觀遺傳過(guò)程聯(lián)系起來(lái)?！? 他說(shuō)：“的確，在沒(méi)有檢測(cè)到突變的情況下，一些兒童腫瘤似乎有甲基化的改變。這些研究結(jié)果強(qiáng)烈支持這一概念，即表觀遺傳學(xué)誤調(diào)節(jié)直接參與了腫瘤的發(fā)生?！? 癌癥**的未來(lái)可能涉及表觀遺傳療法，目前正在進(jìn)行測(cè)試用于特定的**瘤。早期已經(jīng)在血液腫瘤中（而不是實(shí)體腫瘤）獲得了成功，但是希望它們能夠與**療法相結(jié)合，來(lái)提高其他患者的反應(yīng)。 5、**療法將是對(duì)**癥的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)嗎？ 癌癥**療法——利用**系統(tǒng)來(lái)對(duì)**細(xì)胞，是一個(gè)安靜的領(lǐng)域，直到研究人員開始證明它可以**那些對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的患者。癌細(xì)胞能夠逃避**系統(tǒng)，這些**策略喚醒了T細(xì)胞。到目前為止，這種**方法在血液腫瘤和黑色素瘤中的效果*好。 這個(gè)領(lǐng)域的主要貢獻(xiàn)者、翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和Sidney Kimmel綜合癌癥中心的Suzanne Topalian指出：“一些患者開始**時(shí)，他們的預(yù)期壽命以月計(jì)算，但是今天他們?nèi)匀换钪，F(xiàn)在這些**在一線**設(shè)置中顯示出活性，在那里它們可以取代或成為常規(guī)化療和激酶抑制劑的一種附屬物?！? ****仍面臨著一些重大的挑戰(zhàn)，例如，如何選擇*有可能受益于**的患者，以及如何確定與其他**方法相結(jié)合的**傳遞順序。研究人員特別看好這些聯(lián)合療法，在這些療法中，患者同時(shí)接受**療法、傳統(tǒng)化療和放療。 6、p53是否還能實(shí)現(xiàn)自己的承諾？ 編碼p53蛋白的基因，是腫瘤中*常見的突變基因。p53的正?；顒?dòng)可阻止癌細(xì)胞，有幾種不同類型的p53突變，可導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲性。這誘惑著研究人員，因?yàn)閜53代表了一個(gè)可能的**靶點(diǎn)，可以對(duì)許多癌癥產(chǎn)生廣泛的影響。不幸的是，蛋白質(zhì)的復(fù)雜性被證明比研究人員預(yù)期的更具挑戰(zhàn)性。 英國(guó)癌癥研究所所長(zhǎng)Karen Vousden說(shuō)：“十年前，p53的功能似乎很清楚，因?yàn)樗芗せ钚律[瘤細(xì)胞中的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，從而防止腫瘤的發(fā)展。然而，在過(guò)去的10年里，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到p53基因許多不同的作用——從在干細(xì)胞重新編程中的作用，到對(duì)代謝和**反應(yīng)的控制。” 她補(bǔ)充說(shuō)，這些復(fù)雜性給研究人員提供了更多的選擇，將它的功能用于**。目前的**可打開腫瘤細(xì)胞中的p53。這種**可以很好地起作用，但是會(huì)引起毒副作用和耐藥性。將來(lái)的方法可以更專注于靶定導(dǎo)致p53*初功能喪失的缺陷。 7、癌癥細(xì)胞代謝的差異可被利用嗎？ 癌細(xì)胞利用能量的方式與正常細(xì)胞不同，因?yàn)槟[瘤需要不同種類的燃料才能持續(xù)生長(zhǎng)。近年來(lái)，癌癥的這一特性引起了科學(xué)界的極大興趣，因?yàn)檠芯咳藛T認(rèn)為，可能有潛在的**方**破壞癌癥細(xì)胞的能量消耗。 癌癥的代謝**方法面臨的一個(gè)主要問(wèn)題是，正常細(xì)胞也依賴于相同的代謝途徑。這意味著，利用癌細(xì)胞代謝的**，可能有化療樣的副作用。 Memorial Sloan Kettering癌癥中心的總裁和**執(zhí)行官Craig Thompson指出：“然而，也有一些樂(lè)觀的理由。我們對(duì)于合成代謝（癌細(xì)胞的燃料）不斷擴(kuò)大的知識(shí)，將允許我們使用不致突變的**，發(fā)掘增殖細(xì)胞的代謝依賴性。” 8、小鼠模型仍與人類癌癥研究有關(guān)嗎？ 我們距離“來(lái)源于患者細(xì)胞的癌癥三維類器官，可以在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中更忠實(shí)地復(fù)制人類癌癥“，已經(jīng)為時(shí)不遠(yuǎn)。在小鼠癌癥**的幾十年里，這個(gè)新的時(shí)代重新定義了臨床前步驟，讓我們可以在人類組織中測(cè)試潛在的療法。 但是小鼠癌癥模型已經(jīng)帶來(lái)了許多開創(chuàng)性的**見解，隨著遺傳操作的*新進(jìn)展，目前沒(méi)有其他實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)能比得上實(shí)驗(yàn)室小鼠的可定制性?？茖W(xué)家現(xiàn)在可以制備出人源化的小鼠，具有致癌基因的人類版本，同時(shí)研究多個(gè)突變。 荷蘭癌癥研究所的課題組長(zhǎng)Anton Berns表示：“小鼠模型是在體內(nèi)環(huán)境中檢驗(yàn)癌癥相關(guān)概念的極好模型，但我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，老鼠是不小的人類。但是為了研究在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜遺傳學(xué)，我們還需要積累相當(dāng)?shù)幕窘?jīng)驗(yàn)，小鼠是回答這些問(wèn)題的選擇系統(tǒng)?！?。
