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Nat Immunol：膽固醇天然衍生物能夠抑制T細(xì)胞活化
日期：2024-11-23 11:35
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摘要：
T細(xì)胞的主要功能在于識別外源性的病原體，同時對內(nèi)源性的抗原物質(zhì)保持耐受的狀態(tài)。而T細(xì)胞的抗原識別特異性主要由TCR的序列決定。TCR是一類多亞基的跨膜蛋白，其中包括識別抗原的TCRa/b異源二聚體，以及下游緊鄰的三個CD3二聚體（CD3er, CD3ed,CD3zz）。以上八個亞基均為I型跨膜蛋白。當(dāng)與外源的MHC-peptide 復(fù)合體結(jié)合之后，CD3下游ITAM 基序的酪氨酸會磷酸化，進(jìn)而引發(fā)胞內(nèi)一系列信號的激活，包括接合蛋白的磷酸化，鈣離子的外流，**突觸的形成，細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞的增殖等等。
此前研究發(fā)現(xiàn)TCR與pMHC的結(jié)合親和...
T細(xì)胞的主要功能在于識別外源性的病原體，同時對內(nèi)源性的抗原物質(zhì)保持耐受的狀態(tài)。而T細(xì)胞的抗原識別特異性主要由TCR的序列決定。TCR是一類多亞基的跨膜蛋白，其中包括識別抗原的TCRa/b異源二聚體，以及下游緊鄰的三個CD3二聚體（CD3er, CD3ed,CD3zz）。以上八個亞基均為I型跨膜蛋白。當(dāng)與外源的MHC-peptide 復(fù)合體結(jié)合之后，CD3下游ITAM 基序的酪氨酸會磷酸化，進(jìn)而引發(fā)胞內(nèi)一系列信號的激活，包括接合蛋白的磷酸化，鈣離子的外流，**突觸的形成，細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞的增殖等等。
此前研究發(fā)現(xiàn)TCR與pMHC的結(jié)合親和度較低（1-150uM），但特定的pMHC與TCR的識別特異性以及敏感性卻很高，這種"矛盾"的可能原因在于T細(xì)胞表面TCR的自主聚集。這種局部的高密度TCR聚集現(xiàn)象能夠大幅提高其對pMHC的識別敏感性并進(jìn)行快速的信號傳遞。
T細(xì)胞對其配體分子的敏感性對于T細(xì)胞的分化與發(fā)育具有重要的意義。一些結(jié)合能力較弱的多肽無法激活成熟的效應(yīng)T細(xì)胞，卻能夠在胸腺陽性選擇過程中促進(jìn)非成熟雙陽性T細(xì)胞的分化。另外，天然T細(xì)胞在向效應(yīng)T細(xì)胞以及記憶T細(xì)胞分化的過程中也會伴隨TCR聚集程度的提高。因此，效應(yīng)T細(xì)胞與記憶T細(xì)胞對特定pMHC的敏感度也會高于天然的T細(xì)胞。
另一方面，盡管細(xì)胞膜上存在數(shù)百種脂類，而且真核生物基因組中有30%的基因都表達(dá)跨膜蛋白，但這些蛋白質(zhì)與脂肪之間的關(guān)系目前了解的卻很有限。此前研究發(fā)現(xiàn)EGFR的二聚化以及激活能夠被神經(jīng)節(jié)苷脂GM3抑制。而且膽固醇與TCRb的結(jié)合對于TCR的聚集以及與pMHC的相互作用具有關(guān)鍵的作用。另外，此前研究發(fā)現(xiàn)帶負(fù)電的磷脂能夠促進(jìn)TCR與CD3的結(jié)合。CD3e的胞內(nèi)段與磷脂的結(jié)合能夠降低ITAM的磷酸化，而胞內(nèi)的鈣離子信號則能夠通過促進(jìn)CD3e離開細(xì)胞膜進(jìn)而促進(jìn)其ITAM的磷酸化。
為了研究膽固醇與TCR信號之間的關(guān)系，來自斯坦福大學(xué)的Mark M Davis課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在*近一期的《Nature Immunology》雜志上。
首先，作者利用膽固醇硫酸鹽（CS）刺激T細(xì)胞，同時對T細(xì)胞進(jìn)行anti-CD3抗體刺激。結(jié)果顯示，CS的刺激能夠抑制anti-CD3引起的T細(xì)胞的激活。進(jìn)一步，作者通過生化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CS能夠破壞TCR 在細(xì)胞膜表面的聚集狀態(tài)。
之后，作者發(fā)現(xiàn)CS能夠特異性地與細(xì)胞膜表面TCRb結(jié)合，并破壞其與細(xì)胞膜表面膽固醇的相互結(jié)合狀態(tài)。
接下來，作者通過比較在不同的胸腺分化時期的T細(xì)胞中CS的豐度，發(fā)現(xiàn)在雙陽性T細(xì)胞階段細(xì)胞合成CS的水平*低，這也與其較高的敏感性有關(guān)。通過人為地提高雙陽性T細(xì)胞中CS的水平，這部分細(xì)胞發(fā)生異常并進(jìn)入細(xì)胞凋亡狀態(tài)。
*后，作者發(fā)現(xiàn)在缺失了合成CS的硫基轉(zhuǎn)移酶基因的情況下，T細(xì)胞識別自身抗原的能力受到了明顯影響。然而，如果CS的缺失發(fā)生在胸腺陰性選擇過程中，則自身反應(yīng)性T細(xì)胞通過陰性選擇的幾率會變低。
